Entre 1800 e 300 a.C., começaram a formar-se culturas complexas. Algumas evoluíram para avançadas civilizações mesoamericanas pré-colombianas tais como:olmeca, teotihuacan, maia, zapoteca, mixteca, huasteca, purepecha, tolteca, e mexica (ou asteca), as quais floresceram durante cerca de 4000 anos até ao primeiro contacto com Europeus.
Atribuem-se a estas civilizações indígenas várias criações e invenções: templos-pirâmide, cidades, a matemática (sendo o primeiro povo do mundo a usar o zero),astronomia, medicina, escrita, calendários precisos, belas artes, agricultura intensiva, engenharia, um ábaco, teologia complexa, o chocolate e a roda.
Inscrições antigas em rochas e paredes rochosas por todo o norte do México (especialmente no estado de Nuevo León) demonstram desde muito cedo uma propensão para contar no México. Estas marcas de contagem muito antigas estavam associadas a acontecimentos astronómicos e sublinham a influência que as actividades astronómicas tinham sobre os nativos mexicanos, mesmo antes do desenvolvimento de civilizações. De facto, todas as civilizações mexicanas mais tardias construiriam cuidadosamente as suas cidades e centros cerimoniais de acordo com acontecimentos astronómicos específicos.
Em alturas diferentes, houve três cidades mexicanas que eventualmente se tornaram nas maiores cidades do mundo: Teotihuacan, Tenochtitlan e Cholula. Estas cidades – entre várias outras - foram centros florescentes de comércio, idéias, cerimônias e teologia. Por outro lado, espalharam a sua influência a culturas vizinhas.
Ainda que muitas cidades-estado, reinos e impérios competiram uns com os outros por poder e prestígio, pode-se dizer que o México teve quatro civilizações principais e unificadoras: aolmeca, teotihuacan, a tolteca e a mexica. Estas quatro civilizações estenderam a sua influência por todo o México – e para além deste - como nenhuma outra. Consolidaram poder e influenciaram o comércio, arte, política, tecnologia e teologia. Outras potências regionais fizeram alianças políticas e económicas com estas quatro civilizações ao longo de 4000 anos. Muitas foram as que entraram em guerra com elas. Mas todas elas se viram dentro destas quatro esferas de influência.